PATISIRAN, solution à diluer pour perfusion, ampoule de 5 ml

Ce médicament contient 3,99 mg de sodium par ml, ce qui équivaut à 0,2 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

PATISIRAN qui ont connu une RLP, 78,6 % ont présenté leur première RLP au cours des 2 premières perfusions. La fréquence des RLP a diminué avec le temps. Peu de RLP ont entraîné l'interruption de la perfusion. Les RLP ont entraîné l'arrêt définitif de PATISIRAN chez moins de 1 % des patients lors des études cliniques. Pour la prise en charge clinique des RLP, voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Œdème périphérique

Dans l'étude contrôlée par placebo, un oedème périphérique a été signalé chez 29,7 % des patients traités par PATISIRAN et 22,1 % des patients traités par le placebo. Tous les événements étaient d'intensité légère ou modérée et n'ont pas entraîné l'interruption du traitement. Chez les patients traités par PATISIRAN, la fréquence des événements a diminué au fil du temps.

Extravasation

Une extravasation a été observée dans moins de 0,5 % des perfusions lors des études cliniques. Les signes et symptômes comprenaient une phlébite ou une thrombophlébite, une enflure au site d'injection ou de perfusion, une dermatite (inflammation sous-cutanée), un phlegmon, un érythème ou une rougeur au site d'injection, une sensation de brûlure ou une douleur au site d'injection.

Immunogénicité

La présence d'anticorps anti-médicament dirigés contre PATISIRAN a été évaluée en mesurant les titres d'anticorps spécifiques du PEG2000-C-DMG, un composant lipidique exposé à la surface de PATISIRAN. Dans  les  études  cliniques  contrôlées  par  placebo  et  menées  en  ouvert,  7  des  194 patients (3,6 %) atteints d'h-ATTR ont développé des anticorps anti-médicament pendant le traitement par PATISIRAN. Un autre patient avait des anticorps anti-médicament préexistants. Les titres d'anticorps anti-médicament étaient faibles et transitoires, sans aucun signe d'effets sur l'efficacité clinique, le profil de sécurité ou les profils pharmacocinétique ou pharmacodynamique de PATISIRAN.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté au moyen de la fiche correspondante (voir Annexe D) de ce protocole d'utilisation thérapeutique.

Prémédication requise

Tous les patients doivent recevoir une prémédication avant l'administration de PATISIRAN afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion (RLP) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Chacune des prémédications suivantes doit être administrée  le  jour de  la  perfusion  de  PATISIRAN,  au  moins 60 minutes avant le début de la perfusion :

·         Corticostéroïde intraveineux (10 mg de dexaméthasone ou son équivalent)

·         Paracétamol oral (500 mg)

·         Antihistaminique H1 par voie intraveineuse (50 mg de prométhazine ou son équivalent)

·         Antihistaminique H2 par voie intraveineuse (50 mg de ranitidine ou son équivalent)

Pour les prémédications non disponibles ou non tolérées par voie intraveineuse, des équivalents peuvent être administrés par voie orale.

Si le tableau clinique le justifie, la corticothérapie peut être progressivement diminuée à une dose minimum de 5 mg de dexaméthasone (intraveineux), ou équivalent, pour les patients qui tolèrent bien les perfusions.

Des doses supplémentaires ou plus élevées d'un ou plusieurs médicaments de prémédication peuvent être administrées pour réduire le risque de RLP, si nécessaire (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Dose oubliée

En cas d'oubli d'une dose, PATISIRAN doit être administré dès que possible.

·         Si PATISIRAN est administré dans les 3 jours suivant l'oubli de la dose, il faut poursuivre l'administration en suivant le schéma posologique initial du patient.

·         Si PATISIRAN est administré plus de 3 jours après l'oubli de la dose, il faut poursuivre l'administration toutes les 3 semaines par la suite.

Populations particulières Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les  patients  âgés  de  plus  de 65 ans  (voir  rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ 1 x LSN et AST > 1 x LSN, ou bilirubine > 1,0 à 1,5 x LSN et tout autre taux d'AST). PATISIRAN n'a pas été étudié chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, la prudence est recommandée lors de l'administration de PATISIRAN dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Transplantation hépatique

PATISIRAN n'a pas été étudié chez les patients ayant déjà subi une transplantation hépatique ; toutefois, aucun ajustement posologique n'est considéré comme nécessaire.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe] ≥ 30 à < 90 ml/min/1,73 m2). PATISIRAN n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave ou de maladie rénale au stade terminal. L'excrétion par voie rénale n'étant pas une voie majeure d'élimination, aucun ajustement posologique n'est considéré comme nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de PATISIRAN chez les enfants ou les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

PATISIRAN est destiné à un usage intraveineux et doit être administré par un professionnel de santé.

·         PATISIRAN doit être dilué avant la perfusion intraveineuse (voir les instructions à la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

·         Une ligne dédiée avec un ensemble de perfusion contenant un filtre pour perfusion en ligne en polyéthersulfone (PES) de 1,2 microns doit être utilisée. Les ensembles de perfusion et les lignes doivent être exempts de di(2-éthylhexyle) phtalate (DEHP).

·         La solution diluée  de PATISIRAN doit être perfusée par  voie intraveineuse, sur une durée de    80 minutes environ, à un débit initial de perfusion d'environ 1 ml/min pendant les 15 premières minutes, suivie d'un débit augmenté à environ 3 ml/min pour le reste de la perfusion. La durée de la perfusion pourra être prolongée en cas de RLP (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

·         PATISIRAN doit être administré par le biais d'une ligne d'accès veineux à écoulement libre. Le site de perfusion doit être contrôlé pour déceler toute infiltration éventuelle pendant l'administration. Une suspicion d'extravasation doit être prise en charge conformément aux pratiques standard locales pour les agents non-vésicants.

·         Le patient doit être surveillé pendant la perfusion et, si le tableau clinique le justifie, après la perfusion (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

·         À l'issue de la perfusion, l'ensemble d'administration intraveineuse doit être rincé avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour avoir l'assurance que tout le médicament a été administré.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

La perfusion de PATISIRAN à domicile (dans le cadre d'une hospitalisation à domicile) peut être envisagée pour les patients qui ont bien toléré au moins 3 perfusions en établissement de soins. La décision d'administrer à un patient des perfusions à domicile doit être prise après évaluation et recommandation du médecin référent. Les perfusions à domicile doivent être effectuées par un professionnel de santé.

Électrophysiologie cardiaque

Aucune étude formelle de l'intervalle QTc n'a été menée avec PATISIRAN. Compte tenu de ses propriétés physicochimiques, PATISIRAN a une faible probabilité d'interactions directes avec les canaux ioniques. Il n'existe aucun élément de preuve apporté par des études cliniques ou non cliniques laissant à penser que PATISIRAN retarde la repolarisation ventriculaire.

Efficacité clinique

L'efficacité de PATISIRAN a été évaluée dans une étude randomisée, contrôlée par placebo et menée en double aveugle chez 225 patients atteints d'h-ATTR présentant une mutation de la TTR et une polyneuropathie symptomatique. Les patients ont été randomisés selon une proportion de 2:1 pour recevoir 300 microgrammes de PATISIRAN par kg  ou  un  placebo,  par  perfusion  intraveineuse  une fois toutes les 3 semaines, pendant 18 mois. Tous les patients ont reçu une prémédication avec un corticostéroïde, du paracétamol et des antihistaminiques H1 et H2.

Dans l'étude, 148 patients ont reçu PATISIRAN et 77 patients ont reçu le placebo. L'âge médian des patients à l'entrée dans l'étude était de 62 ans (intervalle de 24 à 83 ans) ; 74 % des patients étaient des hommes et 26 % des femmes. Trente-neuf (39) mutations différentes de la TTR étaient représentées ; les plus fréquentes (≥ 5 %) étaient V30M (43 %), A97S (9 %), T60A (7 %), E89Q (6 %) et S50R (5 %). Environ 10 % des patients présentaient la mutation V30M et des symptômes d'apparition précoce (< 50 ans). À l'entrée dans l'étude, 46 % des patients étaient atteints d'une maladie de stade I (ambulation non altérée ; principalement une neuropathie sensorielle, motrice et autonomique légère dans les membres inférieurs) et 53 % étaient atteints d'une maladie de stade II (aide à l'ambulation nécessaire ; surtout une progression modérée de la déficience des membres inférieurs, des membres supérieurs et du tronc). Environ la moitié (53 %) des patients avaient déjà été traités par du tafamidis méglumine ou du diflunisal. Respectivement, quarante-neuf pour cent (49 %) et 50 % des patients présentaient une insuffisance cardiaque (IC) de classe I ou II, suivant la classification de la New York Heart Association (NYHA). La majorité des patients (56 %) remplissaient les critères prédéfinis d'atteinte cardiaque (définie comme une épaisseur de la paroi du ventricule gauche (VG) ≥ 13 mm à l'entrée dans l'étude, sans antécédents d'hypertension ou de valvulopathie aortique). Les données démographiques des patients et leurs caractéristiques à l'entrée dans l'étude étaient équilibrées entre les groupes de traitement, à l'exception d'une proportion plus élevée de patients du groupe PATISIRAN présentant une mutation non-V30M (62 % contre 48 %). Quatre-vingt- treize pour cent (93 %) des patients traités par PATISIRAN et 62 % des patients traités par le placebo ont terminé les 18 mois du traitement qui leur avait été attribué.

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le changement à 18 mois par rapport à sa valeur initiale du score modifié de déficience neurologique +7 (mNIS+7, modified Neurologic Impairment Score). Ce critère d'évaluation est une mesure composite de la polyneuropathie motrice, sensorielle et autonomique comprenant des évaluations de la force motrice et des réflexes moteurs, des tests sensoriels quantitatifs, des études sur la conduction nerveuse, et la tension artérielle orthostatique, avec un score allant de 0 à 304 points, où un score croissant indique une aggravation de la  déficience.

À 18 mois, des améliorations ont été observées par rapport au placebo pour toutes les composantes du score mNIS+7, et 56,1 % des patients traités par PATISIRAN ont connu une amélioration de la neuropathie (variation du score mNIS+7 < 0 point par rapport à la référence) contre 3,9 % des patients sous placebo (p < 0,001). L'amélioration de la neuropathie avec PATISIRAN par rapport au placebo a été observée à 9 mois, la première évaluation post-référence dans l'étude (Figure 1). Certains patients traités par PATISIRAN présentaient une diminution de la dépendance aux dispositifs d'aide à la marche ou n'en avaient plus besoin, ce qui est inattendu étant donné l'évolution naturelle de la maladie et ce qui n'a pas été observé chez les patients recevant le placebo. Étant donné la progression rapide observée chez les patients non traités, les données sont en faveur d'une instauration précoce du traitement par PATISIRAN afin d'éviter une progression de la maladie.

Figure 1 : évolution du score mNIS+7 par rapport à la référence

Une diminution du score mNIS+7 indique une amélioration.

La différence de traitement est indiquée comme étant la différence de moyenne des MM (IC à 95 %) pour PATISIRAN - placebo. Score mNIS+7 à la référence, moyenne (E-T) : PATISIRAN 80,9 (41,5) ; placebo 74,6 (37,0).

Les patients traités par PATISIRAN ont présenté des améliorations significatives de tous les critères d'évaluation secondaires par rapport aux patients qui ont reçu le placebo (tous p < 0,001) (Tableau 2).

Le principal critère d'évaluation secondaire était le changement à 18 mois, par rapport à sa valeur initiale, du score total au questionnaire de Norfolk sur la qualité de vie dans la neuropathie diabétique (QdV-ND). Le questionnaire sur la QdV-ND de Norfolk (résultats déclarés par le patient) comprend des domaines relatifs aux petites fibres, aux grosses fibres, à la fonction nerveuse autonomique, aux symptômes et aux activités de la vie quotidienne, le score total allant de - 4 à 136, où un score croissant indique une détérioration de la qualité de vie.

À 18 mois, des améliorations par rapport au placebo ont été observées pour tous les domaines du score au questionnaire sur la QdV-ND de Norfolk ; 51,4 % des patients traités par PATISIRAN ayant présenté une amélioration de la qualité de vie (changement du score au questionnaire sur la QdV-ND de Norfolk par rapport à sa valeur initiale de < 0 point) contre 10,4% des patients traités par le placebo. L'amélioration a été observée à 9 mois, la première évaluation post-référence dans l'étude.

Tableau 2 : Résultats d'efficacité clinique (critères d'évaluation secondaires) de l'étude contrôlée contre placebo

E-T : écart-type ; moyenne des MC : moyenne des moindres carrés ; SEM : erreur type de la moyenne ; IC : intervalle de confiance ; NIS- W : NIS-weakness (force motrice) ; R-ODS : Rasch-Built Overall Disability (capacité rapportée par le patient à réaliser les activités quotidiennes) ; test de marche sur 10 mètres (vitesse de la démarche) ; IMCm : indice de masse corporelle modifié (statut nutritionnel) ; COMPASS 31 : Composite Autonomic Symptom Score 31 (score des symptômes rapportés par le patient)

aTous les critères d'évaluation analysés à l'aide de la méthode MMRM (modèle à effet mixte avec mesures répétées).

bUn petit chiffre indique une altération moindre/moins de symptômes

cUn chiffre élevé indique une incapacité moindre/une altération moindre

dIMCm : indice de masse corporelle (IMC ; kg/m2) multiplié par albumine sérique (g/l) ; un chiffre élevé indique un meilleur statut nutritionnel ; le statut nutritionnel est amélioré avec PATISIRAN dès 3 mois.

Des améliorations ont également été observées dans les mesures de la douleur, de l'anxiété et de la dépression (questionnaire sur la qualité de vie à cinq niveaux et cinq dimensions EQ-5D-5L) chez les patients traités par PATISIRAN.

Les patients recevant PATISIRAN ont connu des améliorations similaires par rapport au placebo du score mNIS+7 et du score au questionnaire sur la QdV-ND de Norfolk dans tous les sous-groupes, y compris pour l'âge, le sexe, l'origine ethnique, l'origine géographique, le score sur l'échelle de déficience neurologique NIS, l'état mutationnel V30M, la prise antérieure de tafamidis méglumine ou de diflunisal, le stade de la maladie et les patients présentant une atteinte cardiaque prédéfinie. Le traitement était bénéfique aux patients pour toutes les mutations de la TTR et sur tout l'éventail étudié de gravité de la maladie.

Chez les patients présentant une atteinte cardiaque prédéfinie, les échocardiographies évaluées de façon centralisée ont montré une amélioration de l'épaisseur de la paroi du VG (différence moyenne du VG : -0,9 mm [IC à 95 % : -1,7 à -0,2]) et de la déformation le long de l'axe longitudinal (différence de moyenne des MC :-1,37 % [IC à 95 % : -2,48 à -0,27]) avec le traitement par PATISIRAN par rapport au placebo. Des améliorations avec le traitement par PATISIRAN ont également été observées pour le taux de la fraction N-terminale du peptide natriurétique de type B (NT-proBNP), un biomarqueur prognostique de la dysfonction cardiaque. Le taux de référence de NT-proBNP  (moyenne géométrique) était de 727 ng/l et de 711 ng/l chez les patients traités par PATISIRAN et placebo, respectivement. Le taux de NT-proBNP a diminué de 11 % (IC à 95 % : -1 % à 22 %) chez les patients traités par PATISIRAN et a augmenté de 97 % (IC à 95 % : -55 % à 150 %) chez les patients traités par le placebo. Des améliorations de l'épaisseur la de paroi du VG, de la déformation le long de l'axe longitudinal et du taux de NT-proBNP ont également été observées par rapport au placebo dans l'ensemble de la population de l'étude recevant PATISIRAN. Chez les patients présentant une atteinte cardiaque prédéfinie, la vitesse de marche (épreuve de marche sur 10 mètres) s'est améliorée avec PATISIRAN par rapport au placebo, comme dans l'ensemble de la population.

Les données de l'étude contrôlée par placebo étaient appuyées par les données de deux études menées en ouvert qui ont démontré un maintien de l'efficacité jusqu'à 36 mois avec la poursuite de l'administration.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec PATISIRAN dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les cas d'h-ATTR (voir rubrique Posologie et mode d'administration les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Plus de 95 % du patisiran présent dans la circulation est associé aux nanoparticules lipidiques. Au schéma posologique recommandé de 300 microgrammes par kg toutes les 3 semaines, l'état d'équilibre a été atteint après 24 semaines de traitement. Les concentrations maximales (C_max), les concentrations minimales (C_min) et l'aire sous la courbe (ASCt) en valeurs moyennes ± ET estimées à l'état    d'équilibre    étaient    respectivement    de    7,15 ± 2,14 µg/ml,     0,021 ± 0,044 µg/ml     et 184 ± 159 µg·h/ml. L'accumulation de l'ASCt était 3,2 fois plus élevée à l'état d'équilibre qu'à la première dose.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques de PATISIRAN est faible, avec ≤ 2,1 % de liaison observée in vitro avec l'albumine sérique humaine et la α1-glycoprotéine acide. Au schéma posologique recommandé de 300 microgrammes par kg toutes les 3 semaines, le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre (V_ee) ± ET du patisiran était de 0,26 ± 0,20 l/kg

Biotransformation

Le patisiran est métabolisé par les nucléases en nucléotides de différentes longueurs.

Élimination

Au schéma posologique recommandé de 300 microgrammes par kg toutes les 3 semaines, la clairance plasmatique moyenne à l'état d'équilibre (CL_ee) ± ET du patisiran était de 3,0 ± 2,5 ml/h/kg. La demi-vie moyenne d'élimination terminale (t1/2β) ± ET était de 3,2 ± 1,8 jours. Moins de 1 % du patisiran à la dose administrée a été récupéré intact dans l'urine.

Linéarité/non-linéarité

L'exposition au patisiran a augmenté proportionnellement avec l'augmentation de la dose dans la plage évaluée lors des études cliniques (10 à 500 microgrammes par kg). Le patisiran présente une pharmacocinétique linéaire et indépendante du temps pour une administration chronique au schéma posologique recommandé de 300 microgrammes par kg toutes les 3 semaines.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Des analyses pharmacocinétiques/pharmacodynamiques effectuées en population chez des volontaires sains et des patients atteints d'h-ATTR (n = 199) ont démontré une relation entre les concentrations plasmatiques de patisiran et les réductions du taux sérique de TTR. L'augmentation de la dose a entraîné une réduction plus importante du taux de TTR, les réductions maximales atteignant un plateau pour un niveau d'exposition au patisiran obtenu avec 300 microgrammes par kg toutes les 3 semaines. Dans l'étude contrôlée par placebo, la variabilité interpatient de l'exposition au patisiran n'a pas entraîné de différences au niveau de l'efficacité clinique (changement du score mNIS+7 par rapport à sa valeur initiale) ou de la sécurité (effets indésirables, effets indésirables graves).

Interactions

Les composants de PATISIRAN ne sont pas des inhibiteurs ni des inducteurs des enzymes ou des transporteurs du cytochrome P450. Le patisiran n'est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450. Dans une analyse de pharmacocinétique de population, l'utilisation concomitante d'inducteurs et d'inhibiteurs puissants ou modérés de CYP3A n'a pas montré d'impact sur les paramètres de pharmacocinétique du patisiran.

Populations particulières

Sexe et origine ethnique

Les études cliniques n'ont pas permis d'identifier de différences significatives dans les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre ou la réduction du taux de TTR en fonction du sexe ou de l'origine ethnique (non-caucasienne comparativement à caucasienne).

Patients âgés

Dans l'étude contrôlée par placebo, 62 patients (41,9 %) traités avec PATISIRAN étaient âgés de

≥ 65 ans et 9 patients (6,1 %) étaient âgés de ≥ 75 ans. Il n'y avait pas de différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre ou dans la réduction de la TTR entre les patients âgés de < 65 ans et âgés de ≥ 65 ans.

Insuffisance hépatique

Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques effectuées en population n'ont indiqué aucune incidence d'une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ 1 x LSN et AST > 1 x LSN, ou bilirubine > 1,0 à 1,5 x LSN et tout autre taux d'AST) sur l'exposition au patisiran ou la réduction du taux de TTR par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. PATISIRAN n'a pas été étudié chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Insuffisance rénale

Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques effectuées en population n'ont indiqué aucune incidence d'une insuffisance rénale légère ou modérée (TFGe ≥ 30 à < 90 ml/min/1,73 m2) sur l'exposition au patisiran ou la réduction du taux de TTR par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. PATISIRAN n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave ou de maladie rénale au stade terminal.

Chez les rates allaitantes, le patisiran n'était pas présent dans le lait maternel, bien que de petites quantités des composants lipidiques DLin-MC3-DMA et PEG₂₀₀₀-C-DMG étaient présentes dans le lait (jusqu'à 7 % des concentrations plasmatiques maternelles concomitantes). Il n'y a eu aucun effet indésirable sur les petits.

entre le liquide et l'espace libre. La présence d'une couche de couleur blanc à blanc cassé ne nuit pas à la qualité du produit.

·         Calculer le volume de PATISIRAN nécessaire d'après la dose recommandée en fonction du poids (0,15 ml par kg, jusqu'à un volume maximal de 15 ml) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

·         Prélever tout le contenu d'un ou de plusieurs flacons dans une seule seringue stérile.

·         Filtrer PATISIRAN à travers un filtre stérile en polyéthersulfone (PES) de 0,45 micron et le déposer dans un récipient stérile.

·         À l'aide d'une seringue stérile, prélever le volume nécessaire de PATISIRAN filtré dans  le récipient stérile.

·         Diluer le volume nécessaire de PATISIRAN filtré dans une poche de perfusion contenant une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour obtenir un volume total de 200 ml. Utiliser des poches de perfusion exemptes de DEHP.

·         Retourner délicatement la poche pour mélanger la solution. Ne pas secouer. Ne pas mélanger ou diluer avec d'autres médicaments.

·         Jeter la solution de PATISIRAN inutilisée. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

·         PATISIRAN ne contient pas de conservateurs. La solution diluée doit être administrée immédiatement après la préparation. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, conserver la solution diluée dans  la poche de perfusion à température ambiante (jusqu'à 30 °C), pendant        8 heures au maximum (y compris la durée de la perfusion). Ne pas congeler.